Wywiad z prof. dr hab. n. med. Jackiem Drobnikiem „Włóknienie narządów”

Transkrypcja wywiadu:

Fundacja TYGIEL: Serdecznie Państwa witam. Dzień dobry, Panie Profesorze.

Dr hab. n. med. Jacek Drobnik: Dzień dobry Panu, dzień dobry Państwu.

Fundacja TYGIEL: Chciałem rozpocząć nasz wywiad od przedstawienia troszeczkę naszego gościa. Jest to doktor habilitowany nauk medycznych Jacek Drobnik, profesor Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, kierownik Zakładu Patofizjologii Wydziału Nauk o Zdrowiu, zainteresowany naukowo udziałem bodźców fizycznych w regulacji procesów włóknienia serca oraz badaniem mechanizmów formowania blizny pozawałowej serca. Autor wielu istotnych artykułów, jak chociażby „Biomacromolecules”. Pan Profesor podejmował współpracę m.in. z uniwersytetem w Magdeburgu, a także z uczelniami w Japonii czy Francji. Bardzo mi miło, że mogę gościć tak zaszczytnego gościa.

Dr hab. n. med. Jacek Drobnik: Mnie również bardzo miło. Dziękuję za zaproszenie.

Fundacja TYGIEL: Chciałem rozpocząć nasz wywiad od pytania: jak długo zajmuje się Pan tematyką włóknienia serca i też innych narządów? Jakby Pan mógł troszkę opowiedzieć o swoim stażu.

Dr hab. n. med. Jacek Drobnik: Włóknieniem zajmuję się od początku mojej kariery naukowej, w zasadzie od czasów studiów – od czwartego roku, kiedy rozpocząłem pracę w studenckim kole naukowym pod kierunkiem profesora Ryszarda Dąbrowskiego. I właśnie jego przedmiotem zainteresowań było włóknienie. To było głównie włóknienie ran, później to rozszerzyliśmy na różne narządy. W zasadzie we włóknieniu zafascynował mnie fakt, iż jest to proces jeszcze nieopanowany. Istnieje wiele podejść próbujących modyfikować to zjawisko, ale nie ma jeszcze w pełni skutecznego, dającego realne sukcesy kliniczne. Druga sprawa – włóknienie jest funkcją tkanki łącznej, która znajduje się praktycznie w każdym narządzie. Więc jest to zjawisko wpływające na czynność, strukturę każdego narządu. I jeżeli chodzi o moje początki, to właśnie przyłączyłem się do badań profesora Dąbrowskiego, który zajmował się badaniem wpływu czynników zapalnych, głównie histaminy (to jest taki podstawowy mediator zapalenia), na procesy włóknienia. Profesor udowodnił pozytywny wpływ tej aminy oraz opisał receptor, przez który ona wpływa. Natomiast moim zadaniem wtedy – jako studenta – było dostarczenie dodatkowych argumentów naukowych podpierających hipotezę mojego mentora, czyli ja badałem efekty zahamowania wydzielania histaminy w ranach, jak to wpływa na gojenie, na procesy odkładania kolagenu. I rzeczywiście udowodniliśmy, że jest to efekt odwrotny do podania histaminy, czyli brak histaminy w ranie hamuje włóknienie i powoduje zaburzenie gojenia rany. Z tych prac zrodził się wniosek, że dla prawidłowego gojenia włóknienia konieczny jest adekwatny sygnał zapalny. Zapalenie nie może być zbyt długie albo zbyt spotencjalizowane, bo wtedy ta synteza kolagenu jest zaburzona i gojenie ran również. Natomiast nie może być także zbyt słaby sygnał zapalny, bo wtedy też będą nieprawidłowości, jeżeli chodzi o gojenie rany. Później te moje prace się rozwinęły, badałem formowanie się i włóknienie blizny pozawałowej, wpływ poszczególnych hormonów, głównie melatoniny, również kontynuowaliśmy prace profesora, właśnie na bliznach pozawałowych, dotyczące badania wpływu histaminy. I aktualnie moim obiektem zainteresowania są, jak Pan wspomniał, te czynniki natury fizycznej i ich wpływ na funkcje fibroblastów odpowiedzialnych właśnie za włóknienie.

Fundacja TYGIEL: Czytając trochę na ten temat i przygotowując się do wywiadu, znalazłem takie informacje, że ten proces włóknienia, ta zmiana włóknienia jest też pewnym elementem gojenia ran. I chciałbym tutaj dokonać takiego rozróżnienia: czy jest to raczej zmiana pozytywna, czy negatywna, czy pozytywna do pewnego spektrum, do pewnego zakresu? Jakby Pan Profesor troszkę nam powiedział o tym włóknieniu tak w kontekście gojenia ran i też tych zmian w sercu.

Dr hab. n. med. Jacek Drobnik: Zadał pan bardzo ciekawe pytanie. Ponieważ włóknienie polega na odkładaniu w ranie białka kolaganowego, można to porównać do takiej liny wiążącej brzegi rany i mającej na celu budowanie blizny. Tak że włóknienie w ranach jest zjawiskiem pożądanym. Można więc powiedzieć, że to jest taki pozytywny aspekt włóknienia. Generalnie rzecz biorąc, istotne są pewne sygnały płynące z rany, które do tego włóknienia mają doprowadzić, które włóknienie mają zainicjować. I jeżeli chodzi o te blizny pozawałowe – tutaj adekwatne włóknienie jest też niezwykle ważne, ponieważ formowanie się odpowiedniej blizny zawałowej to jest nie tylko, tak jak w skórze, przywrócenie ciągłości tkanek, ale umożliwienie funkcjonowania serca jako pompy. W związku z tym w sercu panuje dość wysokie ciśnienie krwi, rana jest miejscem słabszym, więc następuje zjawisko tzw. ekspansji zawału. W zasadzie można by to określić ekspansją blizny. Czyli blizna się rozciąga, a rozciągając się, zmienia kształt komory i upośledza czynność serca jako pompy. Zatem to zjawisko potencjalizuje nam niewydolność krążenia. W przypadkach, gdzie to gojenie jest bardzo upośledzone, może dojść do wytworzenia się tętniaka pozawałowego, czyli blizna uwypukla się na zewnątrz i w czasie skurczu serce pompuje krew nie tylko do aorty i narządów, ale również do blizny, co jest zjawiskiem niekorzystnym. Warto też wspomnieć o takich powikłaniach zawału jak wczesne czy późne pęknięcie właśnie tego miejsca nekrotycznego – to już jest wtedy, kiedy gojenie jest absolutnie zaburzone. Należy też powiedzieć, że gojenie ran jest zjawiskiem dość skomplikowanym. Włóknienie to jest już późny okres gojenia. Wcześniejsze etapy to np. hemostaza, kiedy mamy zatamowanie krwotoku, ale w czasie tej hemostazy już pojawiają się pierwsze bodźce inicjujące włóknienie, ponieważ płytki krwi, które osadzają się w ranie, mają zdolność sekrecji, wydzielając np. czynniki wzrostu. Te czynniki wzrostu będą pobudzać gojenie i pobudzać tworzenie się blizny, a także syntezę kolagenu. Druga sprawa to proces zapalny. Wiemy, że czynniki zapalne, wiele interleukin czy wspomniana histamina są ważne w regulacji procesów gojenia. Kolejny proces to napływ komórek. Tutaj będą komórki śródbłonka, komórki naskórka w przypadku ran skórnych, ale przede wszystkim fibroblasty, które są źródłem białka kolagenowego. Jeżeli zaburzymy gojenie w tej fazie, czyli zaburzymy napływ fibroblastów, to wtedy również gojenie będzie zaburzone i blizna będzie miała upośledzone, można powiedzieć, właściwości mechaniczne, czyli będzie mniej oporna na rozerwanie. Był kiedyś właśnie taki projekt badawczy (badanie przerwano), kiedy uznano, że jeżeli zahamuje się metaloproteinazy, to ilość kolagenu w bliźnie się zwiększy i blizna będzie miała lepsze właściwości mechaniczne. Ale okazało się, że jest częstsza ilość powikłań i zgonów, te blizny są słabsze. I to wynika z tego, że zahamowanie aktywności metaloproteinaz zahamowało napływ komórek do miejsca uszkodzenia i z tym wiązała się także mniejsza ilość kolagenu i słabsze mechaniczne właściwości blizny. Czyli można powiedzieć, że ten proces gojenia jest całością. Jeżeli zaburzymy jedno, to możemy uzyskać pewne nieoczekiwane efekty. No i trzeci, ten już właściwy proces, to jest proces włóknienia, czyli syntezy białka kolagenowego, który nam zapewnia te właściwości mechaniczne rany. Początkowo włókna układają się chaotycznie, po tym okresie następuje faza przebudowy rany, czyli w tym momencie te chaotyczne włókna kolagenowe są trawione, a w ich miejsce tworzą się nowe włókna kolagenowe, lepiej usieciowane, lepiej systematycznie ułożone. To zjawisko daje nam większą oporność mechaniczną rany, w zasadzie większą oporność mechaniczną blizny. Generalnie blizna nigdy nie osiągnie takiej maksymalnej oporności mechanicznej, ale właśnie po to jest ten proces przebudowy, żeby ta oporność mechaniczna była wystarczająca.

Fundacja TYGIEL: Bardzo dziękuję za to rozróżnienie. To bardzo otwierające i systematyzujące ten temat. Ponieważ Pan powiedział troszkę o tym ryzyku, chciałem też zapytać o rozwiązania tego problemu i czy są jakieś czynności profilaktyczne, które możemy podjąć, żeby te rany goiły się w lepszy sposób lub żeby nie dopuszczać do takiego niepożądanego zagojenia się rany, które powoduje tę mniejszą trwałość mechaniczną. Czy możemy podjąć jakieś działanie, żeby się ustrzec przed tym, o czym Pan Profesor wspominał?

Dr hab. n. med. Jacek Drobnik: Generalnie rzecz biorąc, u osób zdrowych gojenie ran skórnych nie powinno być problemem. Te rany goją się stosunkowo szybko i pozostawiają po sobie pełnowartościowe blizny. Natomiast problemem jest właściwie gojenie ran przewlekłych, w Polsce kilkaset tysięcy osób dotkniętych jest takimi ranami. Te rany przewlekłe to są owrzodzenia żylne, owrzodzenia tętnicze, to jest stopa cukrzycowa, to są oparzenia oraz odleżyny. I rzeczywiście dużym problemem tutaj właśnie jest profilaktyka. Trzeba powiedzieć, że profilaktyka zależna jest od choroby podstawowej. Na przykład owrzodzenie żylne, tj. takie owrzodzenie w okolicy przedgoleniowej, obficie sączące, powstaje w wyniku zaburzenia przepływu krwi przez żyły i niewydolności zastawek żylnych. Tworzy się wtedy obrzęk, upośledzenie ukrwienia skóry i pojawia się, można powiedzieć, przewlekłe owrzodzenie. Tu będzie przede wszystkim istotna odpowiednia pozycja kończyn, czyli uniesienie kończyn do góry. Oczywiście także bandażowanie kończyn pod odpowiednim ciśnieniem. Generalnie rzecz biorąc, ta profilaktyka, o którą Pan pyta, zależy od choroby podstawowej. W przypadku owrzodzenia tętniczego będzie to już zupełnie inny sposób postępowania, ponieważ owrzodzenie tętnicze wiąże się z chorobą tętnic polegającą na ich zwężeniu i upośledzeniu ukrwienia dystalnych części kończyny. Wtedy właśnie tworzą się przewlekłe owrzodzenia. Tutaj kończyny trzymamy na przykład nisko, żeby zapewnić odpowiednie ukrwienie. Ważna jest ostrożność podczas pielęgnacji kończyny, tak w jednym, jak i w drugim wypadku, ponieważ każde skaleczenie może dać źródło niegojącemu się owrzodzeniu przez wiele tygodni. W przypadku stopy cukrzycowej ważne jest też zapewnienie odpowiedniego obuwia. Ponadto sprawy higieny stopy, osuszanie po każdym wysiłku fizycznym, ponieważ wilgotność sprzyja uszkodzeniu, oglądanie stopy dokładnie. Tak że to wszystko zależy od przyczyny, która może doprowadzić do powstania takiej przewlekłej rany. Wreszcie odleżyny – właśnie tu bardzo ważna jest profilaktyka, odpowiednia higiena pacjenta, jego osuszanie. Skóra pacjenta nie może być wilgotna. No i są odpowiednie materace przeciwodleżynowe, można pacjenta przekładać. To wszystko wymaga bardzo dużej staranności. Ta profilaktyka jest zależna właśnie od choroby. W kwestii włóknienia narządów mamy też profilaktykę choroby podstawowej. Na przykład włóknienie wątroby często jest efektem alkoholizmu, chorób wirusowych czy niealkoholowego stłuszczenia wątroby – to jest choroba wynikająca właśnie z niewłaściwej diety, niewłaściwego także stylu życia. W przypadku nerek to cukrzyca, glomerulopatie, nadciśnienie, czyli ważna jest kontrola ciśnienia, leczenie ciśnienia tętniczego. W przypadku płuc to np. napromieniowanie, przewlekłe infekcje, ale są też sprawy idiopatyczne, jest idiopatyczne zwłóknienie płuc, gdzie nie wiemy, jak się przed nim chronić, nie znamy przyczyny, nie znamy dokładnie patomechanizmu. I wreszcie w przypadku serca jest to leczenie, profilaktyka – przede wszystkim choroby wieńcowej, czyli dieta, zdrowy styl życia, redukcja nadciśnienia, ale również właściwe leczenie chorób prowadzących do przeciążenia ciśnieniowego, bo to mogą być wady zastawkowe, związane np. ze stenozą aortalną, czy przeciążenia objętościowego. To są też wady zastawkowe z niedomykalnościami. Więc jest to temat bardzo złożony. Pamiętajmy, że włóknienie jest tym stanem końcowym, do którego prowadzą różne procesy patologiczne.

Fundacja TYGIEL: Powiedzieliśmy trochę o profilaktyce, a chciałem zapytać jeszcze o diagnostykę. Czy z metodami diagnostycznymi będzie na podobnej zasadzie, że to też zależy od schorzenia, z jakim mamy do czynienia?

Dr hab. n. med. Jacek Drobnik: Jedna sprawa to jest diagnostyka choroby wywołującej leczenie, tutaj oczywiście są różnice. Natomiast druga sprawa to diagnostyka samego włóknienia. Generalnie rzecz biorąc, mamy różne metody, to jest diagnostyka dość trudna. Złotym standardem w przypadku serca jest biopsja endomiokardialna, czyli właściwie przy pomocy igły pobranie kawałka mięśnia sercowego i później badania histopatologiczne, które nam stwierdzą włóknienie. Jednak pamiętajmy, że jest to metoda inwazyjna, że są określone powikłania po tej metodzie i nie możemy jej stosować w sposób dowolny, lecz tylko w wyjątkowych wypadkach. Mimo to możemy uciec się do metod nieinwazyjnych, takich jak rezonans magnetyczny. Tu uzyskujemy obraz narządu. Stosuje się tutaj jeszcze kontrast z gadolinem. I ten kontrast zalega zwłaszcza w zwłókniałej tkance łącznej, czyli sygnał jest silniejszy w miejscu, kiedy serce uległo zwłóknieniu. Do tego możemy jeszcze dodać mapowanie T1, a więc pomiar rozproszonego włóknienia serca. Ta metoda przy analizie rezonansu dostarcza nam danych liczbowych. Rezonans jest jednak metodą dość drogą i skomplikowaną. Taką prostszą metodą, może mniej istotną, mniej specyficzną, jest echokardiografia. Jest ona powszechnie stosowana i może diagnozować również włóknienie, ale tu zmiany nie są takie specyficzne, bo to będzie pogrubienie miokardium, upośledzenie czynności skurczowej, rozkurczowej. To włóknienie może dawać obraz charakterystyczny w postaci plamek. Natomiast obok tych metod obrazowych, zwłaszcza tutaj w przypadku echokardiografii, dość często stosowanych w klinice, mamy jeszcze metody biochemiczne. Ale jest jedno ograniczenie, bo kiedy stosujemy metody biochemiczne, a więc mierzymy c-końcowy propeptyd prokolagenu typu I czy n-końcowy prokolagenu typu III, są to telopeptydy, będące takim zbędnym produktem syntezy kolagenu. Włókno tropokolagenu wydzielane na zewnątrz komórki jest obcinane z obydwu końców. I to są te telopeptydy. Im większy jest ich poziom we krwi, tym większy proces syntezy, a więc nasilone włóknienie. Trzeba jednak tutaj poczynić dwie uwagi, bowiem dostajemy informacje o włóknieniu, ale w całym organizmie nie możemy ocenić, który narząd ulega zwłóknieniu: czy to serce, wątroba, nerki, czy coś innego. I druga sprawa, trzeba pamiętać, że te telopeptydy są metabolizowane przez wątrobę. A więc ważna jest też prawidłowa czynność wątroby. Tę metodę możemy stosować wtedy, kiedy jest zdefiniowana czynność wątroby, bo jeżeli np. mamy niewydolność wątroby, to tych peptydów będzie więcej, ale nie dlatego, że synteza kolagenu jest podwyższona, tylko że ich rozkład właśnie w wątrobie jest upośledzony. Do tego jeszcze możemy badać metaloproteinazę pierwszą w stosunku do tkankowego inhibitora metaloproteinazy pierwszej. Tutaj też to bardziej koreluje właśnie z włóknieniem serca. Ale to metody biochemii. Można też oznaczać kolagen, ale metodą kolorymetryczną, badając hydroksyprolinę. Choć to już raczej na hodowlach komórkowych, w badaniach na zwierzętach, raczej u ludzi tego nie stosujemy z powodów etycznych.

Fundacja TYGIEL: Chciałem w tym momencie zapytać o tematykę wykładu, jaki będzie Pan głosił na sympozjum ESKULAP. Ponieważ wspomina Pan Profesor o bodźcach fizycznych, które posiadały regulacyjny wpływ na włóknienie serca, jakby pan mógł troszkę o tych bodźcach opowiedzieć?

Dr hab. n. med. Jacek Drobnik: Rzeczywiście, to działanie bodźców fizycznych stanowi przedmiot zainteresowania naszego zespołu, i mnie, i moich koleżanek, moich współpracowników. Można powiedzieć, że jest to temat dość interesujący, bo wszyscy wiemy, że językiem zrozumiałym przez komórki jest język biochemii. Wydzielane są różne substancje, takie jak chociażby wspomniana histamina czy czynniki wzrostu. One działają na receptory komórkowe i powodują zmianę czynności komórkowej. To jest ważne z punktu widzenia regulacyjnego, bo wiemy, że organizm składa się z bardzo wielu komórek i regulacja ich czynności jest niezwykle ważna w kontekście całego organizmu. Natomiast niezauważone były pewne bodźce fizyczne. Przykładowo, jeżeli chodzi o włóknienie serca, to ja tu wspomniałem, że na przykład przeciążenie ciśnieniowe jest bodźcem, który sprzyja włóknieniu serca, więc jest to pewien bodziec fizyczny. Serce musi tłoczyć krew u pacjenta z nadciśnieniem do aorty, gdzie ciśnienie jest wyższe. W związku z tym w zasadzie serce jest takim ciekawym narządem do badania bodźców fizycznych i tutaj działają dwa typy bodźców fizycznych. Pierwszy typ to ściskanie i rozciąganie komórek. Kurczące się kardiomiocyty w momencie skurczu ściskają komórki odpowiedzialne za syntezę tego fibroblastu. Więc te komórki są ściskane, a w momencie rozkurczu są rozciągane. I przyznam się, że w przypadku tego pierwszego rodzaju bodźców fizycznych ten efekt jest jeszcze niezbadany. My planujemy takie badanie, ale szukamy dofinansowania do zakupu odpowiedniej aparatury, która by badała właśnie te komórki, te fibroblasty pobrane z serca – jak one reagują na tego typu bodźce fizyczne. Natomiast drugi typ bodźców fizycznych to twardość otoczenia, na którym rośnie, znajduje się komórka. Myśmy te różnice twardości uzyskali przy pomocy żeli, czyli przygotowywaliśmy dwa rodzaje żelu: żel miękki, który miał około 2 kPa i żel twardy 8 kPa. I okazało się, że włóknienie komórek na obydwu żelach czy synteza kolagenu były różne, ponieważ żel miękki, to miękkie otoczenie sprzyjało syntezie kolagenu, a więc sprzyjało włóknieniu, a otoczenie twarde komórki hamowało procesy włóknienia. Do tego jeszcze zidentyfikowaliśmy mechanoreceptor, przez który działają te siły. To była integryna alfa-2-beta-1, ale sądzimy, że dalsze badania pokażą więcej mechanoreceptorów tutaj, ponieważ są jeszcze inne mechanoreceptory. Ale zidentyfikowanie tej integryny powoduje to, że może być ona celem do leczenia, gdyż są substancje, które mogą ją zablokować. Udowodniliśmy też wewnątrzkomórkowe przekazywanie tej informacji. Zidentyfikowaliśmy kinazę ogniskowo-adhezyjną, kinazę Src – to są białka, przez które ten sygnał rozprzestrzenia się w komórce. Więc opierając się na wynikach tych badań, sformułowaliśmy hipotezę, że w czasie włóknienia narządu ten narząd twardnieje. Im większe jest włóknienie, tym narząd jest twardszy. Istnieją badania potwierdzające to. Owo twardnienie powoduje hamowanie syntezy kolagenu, czyli to jest taki proces regulujący poziom kolagenu i niedopuszczający do nadmiernego włóknienia. Przypuszczamy, że zaburzenie tego mechanizmu może prowadzić do nadmiernego włóknienia serca. Natomiast ostatnie nasze badania, przeprowadzone już in vivo na myszach, u których wywoływaliśmy niewydolność krążenia, przy pomocy niskiej dawki Izoproterenolu, i włóknienie serca, pokazały, że w tym modelu mięsień sercowy zmniejszał swoją twardość. Dlatego przypuszczamy, że w niektórych procesach te badania muszą być kontynuowane. Jeszcze zbyt wiele się nie da powiedzieć, ale możemy przypuszczać, że niektóre procesy patologiczne mogą zmniejszać twardość, a to zjawisko może indukować procesy włóknienia.

Fundacja TYGIEL: Badania, o których Pan Profesor nam opowiada, brzmią bardzo innowacyjnie, zwłaszcza że Pan Profesor mówi, iż dużo rzeczy jest jeszcze niezbadanych, wymaga dopracowania pewnych metod aparatury. Jestem ciekawy, czy zna Pan Profesor jeszcze jakieś inne zespoły, które może prowadzą podobnie innowacyjne badania na temat włóknienia serca, czy czytał Pan jeszcze o takich rozwiązaniach ciekawych, czy ogólnie ten problem jest realizowany przez jakieś bardziej sprawdzone metody już od lat, czy tu jest ciągle miejsce na innowacje i coraz większy postęp?

Dr hab. n. med. Jacek Drobnik: Oczywiście, ma Pan absolutnie rację, że to jest temat nowy, zainteresowano się nim niedawno. Temat działania czynników fizycznych na tkanki od pewnego czasu istnieje, ale bardzo często dotyczył on tkanek zarodkowych. Uważa się, że te bodźce fizyczne przy formowaniu się zarodka mają szczególny udział. Nawet recenzent, który recenzował jedną z moich prac, zachęcał mnie do zajęcia się właśnie tymi komórkami zarodkowymi. Natomiast pojawiają się coraz częściej prace, które pokazują, że w organizmie już uformowanym, w organizmie dojrzałym, te procesy, te bodźce fizyczne spełniają swoją rolę. Znane są takie prace, poświęcone nie tylko sercu, ale i płucom, np. zmierzono twardość blizny mięśnia sercowego, ale to są prace początkowe.

Jest jeszcze bardzo wiele do zrobienia, więc jest miejsce na innowacje. I my to robimy z nadzieją, że może uda się ujawnić mechanizm, który w sposób istotny kontroluje włóknienie serca i w związku z tym możliwa będzie jego modyfikacja przy pomocy np. farmakologii.

Fundacja TYGIEL: W takim razie serdecznie zapraszam wszystkich naszych słuchaczy zainteresowanych tematem również do czytania artykułów Pana Profesora i też może podejmowania różnych innowacyjnych badań o podobnej tematyce, ponieważ jest tu jeszcze bardzo wiele do zbadania.

Dr hab. n. med. Jacek Drobnik: Ja również przyłączam się do zaproszenia.

Fundacja TYGIEL: Dobrze. Zatem Panie Profesorze bardzo serdecznie dziękuję za ten wywiad i że chciał Pan tutaj podzielić się z nami swoją rozległą i bardzo interesującą wiedzą. Serdecznie dziękuję.

Dr hab. n. med. Jacek Drobnik: Ja również dziękuję Panu, dziękuję Państwu za uwagę.